En plats som kan ha initierat utbredningen av digerdöden är sjön Issyk-Kul i centrala Asien, där arkeologiska utgrävningar har avslöjat en ovanligt hög dödsfrekvens för åren 1338 och 1339. Minnesstenar tillskriver dödsfallen pest, vilket leder till att vissa forskare drar slutsatsen att pesten kunde ha sitt ursprung där och sedan spridit sig österut till Kina och söderut till Indien. Issyk-Kul, som ligger längs sidenvägens handelsvägar, var lättillgängligt från både Kina och Kaspiska havet, vilket gör det till en trolig plats att gå i spetsen för massspridningen av sjukdomen.
Andra källor hänvisar dock till pesten i Kina så tidigt som på 1320-talet. Huruvida denna stam infekterade hela landet innan den spreds västerut till Issyk-Kul, eller om det var en isolerad incident som hade dött ut när en separat stam från Issyk-Kul nådde österut är omöjligt att säga. Men sjukdomen tog en förödande vägtull på Kina och dödade miljoner.
Pesten nådde mest Indien från Kina via vanliga fartygshandelsvägar snarare än att flytta söderut från sjön genom de sällan reste bergen av Tibet. Miljontals människoliv förlorades också i Indien.
Hur sjukdomen tog sig till Mecka är inte klart, men både köpmän och pilgrimer reste sjövägen från Indien till heliga staden regelbundet. Mecka drabbades dock inte förrän 1349, mer än ett år efter att sjukdomen var i full gång i Europa. Pilgrimer eller köpmän från Europa kan ha tagit den med sig söderut.
Dessutom är det inte känt om sjukdomen flyttade direkt till Kaspiska havet från sjön Issyk-Kul, eller om den först flyttade till Kina och tillbaka igen längs Sidenvägen. Det kan ha varit det senare, eftersom det tog hela åtta år att nå Astrakhan och huvudstaden i den gyllene horden, Sarai.
