Utspelar sig nästan uteslutande inom murarna på ett mentalsjukhus, One Flew Over the Cuckoo's Nest berättar historien om sammandrabbningen mellan förtryck, förkroppsligad av sjuksköterskan Ratched, och uppror, förkroppsligad av Randle Patrick McMurphy. Sjukhuset är ett eget mikrouniversum med sin hierarki: patienterna klassificeras som antingen akuta eller kroniska. Akut anses fungerande och botas, medan Chronics är de som har skadats permanent av personalens behandlingar, som inkluderar lobotomi och chockterapi. Det enda tillfället där vi ser patienter utanför sjukhuset är under en fisketur, vilket slutar med att de galvaniseras.
Romanen One Flew Over the Cuckoo's Nest förmedlar Keseys intresse i det förändrade medvetandet. Han skrev avsnitten där chefen Bromden befinner sig i ett paranoid tillstånd, i tron att sjukhuset är en emaskulerande fabrik som är avsedd att förtrycka individualitet, medan han är under påverkan. Efter publiceringen av One Flew Over the Cuckoo's Nest, bildade Kesey en grupp känd som ”The Merry Pranksters”, vars medlemmar ägnade sig åt syratester.
Introduktion till sjukhuset
Chief Bromden, romanens berättare, är son till en indiansk far och en vit mamma. Han är på en mentalanstalt och avslöjar de verkliga och inbillade förnedringar han utsattes för i händerna på de tre ”svarta pojkarna”, de kraftiga medhjälpare till sjuksköterskan Ratched, som har stor makt på sjukhuset. Men hennes stora bröst hindrar naturligtvis hennes auktoritet och effektivitet. En paranoid, Chief låtsas vara stum och tror att Nurse Ratched är i tjänst för Combine, en mekaniserad matris som kontrollerar allt, från miljön till mänskligt beteende.
McMurphy's Arrival
I del 2 blir en livräddare engagerad på sjukhuset, han säger till McMurphy att det är bättre att lyda sjuksköterskan Ratched, så att han inte vill riskera att stanna på sjukhuset på obestämd tid. Så han backar tillfälligt från sina tendenser. Men när McMurphy inte kan stödja patienten Cheswick i hans påståenden om att han borde tillåtas ha tillgång till cigaretter, begår den senare självmord genom att drunkna i poolen där McMurphy först ”tog gränsen”. Så småningom, när han fick reda på att de andra akuta männen förbundit sig frivilligt till avdelningen och som har tillåtelse att lämna som de vill, återupptar han sina upproriska handlingar: han krossar ett fönster för att få ett paket cigaretter, vilket symboliserar Cheswicks förlorade sak med sjuksköterskan Ratched .
Del 4 börjar med sjuksköterskan Ratcheds försök att reta andra patienter mot McMurphy, få dem att ifrågasätta hans motiv och framställa dem som om han bara handlade av eget intresse. Chief faller för det, men McMurphy lyckas ändå vinna andra mäns gunst när han försvarar en av dem från att få ett lavemang från en medhjälpare. När ett slagsmål uppstår, övermannar Chief och McMurphy sjukhuspersonalen, men skickas i gengäld till Disturbed Ward. Med tanke på McMurphys vägran att be om ursäkt, får både han och Chief elektrochockterapi.
Planer för flykt
När chefen återvänder till avdelningen får han veta att han och McMurphy hyllas som hjältar och avslöjar så småningom de andra patienternas förmåga att tala. McMurphy återvänder i ett tydligt tillstånd av mental påfrestning, som han försöker dölja. Men han beter sig ganska bisarrt och de andra, som känner av hans osäkra tillstånd, planerar hans flykt.
Men McMurphy kommer inte att fly: han vill hedra löftet han gav till Billy Bibbit, en 31-årig -gammal jungfru, som hade en träff med Candy Starr. McMurphy vill stanna tills de två har sex.
Candy Starr anländer med en annan prostituerad, och de tar med sprit, medan nattvakten, mr. Turkle, ger dem marijuana: en natt av utsvävningar följer, och McMurphys flykt med Starr är planerad. Men alla försover sig, och Ratched går in på dem. Gruppen står enade mot henne tills hon går in på Bibbit och sover med Candy Starr: med tanke på hur beroende Bibbit är av sin mamma, berättar Ratched för honom att hans mamma kommer att lära sig om hans indiskretion, vilket får honom att förråda sina medpatienter. Det slutar dock med att Bibbit skär strupen medan han väntar ensam i dr. Spiveys kontor, som sjuksköterskan Ratched skyller på McMurphys inflytande. Han svarar genom att försöka strypa henne, vilket slutar med att han river upp hennes uniform för att avslöja hennes stora bröst. På så sätt exponeras hennes sexualitet och hennes auktoritet över patienterna försvagas.